El trabajo científico del Dr. Maximiliano Figueroa, recientemente profesor del Departamento de Bioquímica y Biología Molecular de nuestra Facultad, denominado: “The unexpected structure of the designed protein Octarellin V.1 forms a challenge for protein structure prediction tools”[1], fue escogido como portada del “Journal of Structural Biology” en la edición de este mes de julio.
El Dr. Figueroa realizó su doctorado en nuestra Facultad, entre los años 2005 y 2010, guiado por los Dres. Juan Olate y José Martínez donde contribuyó a la comunidad científica entregando un modelo estructural de la proteína Ric-8, que hasta el momento, sigue siendo el único propuesto y que, por lo tanto, sigue siendo una referencia obligada para quienes la investigan. Este estudio utilizó técnicas de modelado in silico, es decir, modelamiento realizado por computador, para luego combinarlas con técnicas experimentales para demostrar lo predicho en el computador. “Nosotros pudimos entender, desde su estructura, como esta proteína participa en tantos y diversos procesos celulares. Esto se debe a que su estructura es de tipo “armadillo”, que se caracteriza por tener la capacidad de poder interactuar con muchas otras proteínas” explicó.
Antes de seguir, es necesario mencionar que las proteínas son esenciales para la vida pues son imprescindibles para el crecimiento del organismo y realizan la mayoría de las funciones celulares. Las proteínas se sintetizan de acuerdo al material genético que las codifica y conocer su estructura significa conocer la forma como se organiza espacialmente lo que tiene múltiples aplicaciones para el sector farmacéutico y biotecnológico.
Este trabajo del Dr. Figueroa sobre la proteína Ric-8, que incluyó una estadía en la Universidad de California en San Francisco para validación de los datos, resultó en que su tesis fuera reconocida por la red Universitaria Cruz del Sur, como Tesis Doctoral Destacada el año 2010. Luego, el académico realizó un post doctorado en el Centro de Investigación GIGA de la Universidad de Lieja, en Bélgica, donde durante seis años trabajó con los Dres. Joseph Martial y Cécile Van de Weerdt principalmente estudiando la estructura de otra proteína, esta vez una proteína artificial llamada Octarrelina V.1.
Lo interesante de este estudio, seleccionado como portada del “Journal of Structural Biology”, es que en un comienzo, los resultados no coinciden con lo esperado, convirtiendo un resultado negativo en una oportunidad única para explorar las capacidades de los software actuales en el proceso de predicción de una estructura proteica. Para conocer las estructuras de las proteínas existen técnicas predictivas, realizadas en un computador, y técnicas experimentales que permiten determinar la estructural real. Las técnicas predictivas usan como única información la secuencia de amino ácidos que componen la proteína. La secuencia de amino ácidos define entonces la estructura de la proteína. Las técnicas predictivas han mejorado con el tiempo, permitiendo conocer la estructura de un proteína de manera fácil y rápida.
En el trabajo del Dr. Figueroa, en vez de predecir la estructura de una proteína a partir de su secuencia de amino ácidos, ellos crearon en el computador una secuencia de amino ácidos nueva que debería corresponder a una proteína con una estructura que ellos definieron previamente. Para corroborar que la secuencia de amino ácidos permitía tener la estructura proteica que ellos querían, los investigadores debieron determinar la estructura de esta de manera experimental y así poder contraponer el modelo creado en el computador con la realidad. Los investigadores esperaban ver un modelo de estructura llamado “tim barrel”, sin embargo, los resultados fueron muy diferentes a esta forma de plegamiento.
“Cuando vi el resultado inesperado, me di cuenta que había pasado mucho tiempo y los software han evolucionado muy rápido. Nosotros trabajamos a partir de un diseño de proteína que se elaboró en el año 2003, y esto en años ciencia, es mucho tiempo. Entonces en ese momento pensé: estoy seguro que si hoy tomo la secuencia de amino ácidos de mi proteína y la presento y analizo con los programas de predicción de estructura más precisos del momento, ellos me deberían entregar la estructura que observamos de manera experimental discrepando completamente con el diseño del año 2003” explicó.
Contrariamente a lo esperado, luego de analizar la secuencia de amino ácidos con los mejores 12 software en el año 2015, según el ranking CASP 10, la estructura de la proteína Octarelina V.1 fue predicha como un “tim barrel”. Este resultado remarcó que a pesar de haber pasado más de 10 años desde el diseño en el computador de esta proteína, no habría una evolución real de los softaware de predicción, pues la mayoría de ellos insisten en que esa proteína debe ser un “tim barrel” cuando se demostró experimentalmente que no lo es.
Por esta razón, el Dr. Figueroa hace un llamado a los y las científicos(as) a publicar o compartir todos estos intentos “fallidos” de diseños de proteínas, pues son un insumo fundamental para el avance de esta línea de investigación ya que permite comparar las estructuras diseñadas con la estructural real de las proteínas. Esto podría enriquecer y actualizar la información que se guarda y rescata, por los científicos en el mundo entero, en una base de datos compartida que se llama “Protein Data Bank”.
En marzo de este año, el Dr. Figueroa presentó estos resultados en el Congreso sobre Diseño de Proteínas organizado por la Sociedad de Bioquímica Alemana, en Mösbach, donde fueron muy bien recibidos. “Tuve la oportunidad de compartir mi trabajo con David Becker, quien es un referente mundial en estudios in silico en proteínas, y me instó a seguir adelante.”
Finalmente, el Dr. Figueroa se encuentra trabajando de manera colaborativa con investigadores del área informática de la Universidad del Biobío, para comenzar a elaborar una base de datos de proteínas artificiales. Lo novedoso es que se busca ofrecer, a la comunidad científica, tanto el diseño previo como la estructura experimental. Es decir, de esta forma se compartirá tanto lo que se espera obtener, con lo que efectivamente es, lo que sin duda es un enorme insumo para seguir avanzando en la precisión de software predictivos del ámbito.
[1] Artículo disponible en: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1047847716300892
